Ben due miliardi di persone ne soffrono, me compresa. La scienza può finalmente portarci sollievo?

Ecco una strana storia: un giorno di due estati fa, mi sono svegliata perché mi facevano male le braccia, entrambe. Non come quando hai dormito in una posizione strana, ma come se i tendini dei miei avambracci e delle mie mani si muovessero nel fango. Quelle che sembravano forti scosse elettriche continuavano a scatenarsi nelle mie dita e a volte nella parte interna dei miei bicipiti e sul mio petto. Tenere in mano qualsiasi cosa era straziante: una tazza, uno spazzolino da denti, il mio telefono. Anche non fare nulla era orribile. Mi faceva male quando mi sedevo con le mani in grembo, quando stavo in piedi, quando mi sdraiavo sul letto o su un fianco. La minima pressione, un lenzuolo, un cinturino dell'orologio, una spallina del reggiseno, era intollerabile.

Era agosto e tutti i dottori sembravano essere in vacanza. Quelli che sono riuscito a vedere erano cortesemente perplessi. Non era sindrome del tunnel carpale, gomito del tennista o qualsiasi altra lesione che riuscissero a identificare. Non avevo fatto nulla di insolito il giorno prima: un'ora di lavoro sul mio portatile, seguita da una visita a un'amica. Ci siamo seduti nel suo cortile e abbiamo parlato.

Nelle prime settimane, riuscivo a malapena a dormire. Nei mesi successivi, ho perso peso, quasi mezzo chilo a settimana. Non potevo guidare, cucinare, usare il mio portatile per lavoro o persino tenere in mano un libro o una penna. Mi sarei annoiata, se il dolore non fosse stato così stancante che riuscivo a malapena a funzionare. Ho trascorso le giornate trascinandomi per casa ascoltando audiolibri e facendo ricerche vocali in testo per "dolore ai nervi alle braccia" con il mio telefono steso sul tavolo, quindi scorrendo attentamente, dolorosamente, i risultati.

Penso che siamo oltre il punto in cui devo spiegare che il dolore cronico non è il risultato di umori sbilanciati o di un utero errante o di possessione demoniaca. Ma per gli scettici più moderni, è qui che dovrei aggiungere che il dolore cronico non è solo "tutto nella tua testa" o "non è poi così male" — o uno qualsiasi degli altri modi in cui le persone che ne soffrono vengono ancora regolarmente gaslighted e liquidate.

Personalmente, non ho mai dovuto fare i conti con il fatto di non essere creduta, quasi certamente perché sono una donna bianca sana e abbastanza benestante, con una storia clinica pulita e nessun precedente significativo di ansia o depressione. Invece, sono stata presa sul serio. Sono stati eseguiti un'intera gamma di test. Mi sono stati fatti i raggi X ai polsi. Ho fatto una risonanza magnetica alla colonna cervicale. Ogni nuovo medico ha ordinato nuovi esami del sangue: alcuni per carenze vitaminiche, altri per malattie autoimmuni come l'artrite reumatoide.

Ma quando nessuno di quei test ha potuto indicare una causa ovvia, sono finita nel secchio dei misteri. Non il genere affascinante e divertente di misteri che vengono risolti da un sapiente medico. Questo era l'altro tipo, in cui vieni sballottatoa da un medico all'altro finché non esaurisci gli specialisti, i quali, essendo questa la vita reale, sono decisamente troppo impegnati per fissarsi sui sintomi strani di un paziente.

Anche se lo avessero fatto, non è chiaro se avrebbero potuto fare molto. Le opzioni per trattare il dolore sono limitate e quasi tutte hanno degli svantaggi. Molti farmaci causano affaticamento o nausea. Un numero strano causa stitichezza. Quando ho iniziato a prendere il gabapentin (un farmaco anticonvulsivante che riduce il segnale dal cervello ai nervi periferici), sono diventata smemorata e ho iniziato a confondere le parole, dicendo "phoenix" per "phegian" o "blue" per "green". Sarebbe andato bene se il farmaco avesse funzionato davvero; invece, ha solo reso le cose un po' meno orribili.

Così, come molte persone con dolore cronico, ho iniziato a provare cose da sola. Sono andata da un fisioterapista, un chiropratico e due diversi agopuntori. Ho provato il Feldenkrais e qualcosa chiamato nerve flossing, una serie di movimenti di scorrimento delle braccia, che mi hanno aiutata un po'. Quando finalmente si è liberato un appuntamento presso la clinica del dolore del mio centro medico locale, sei mesi dopo, il medico lì mi ha detto che questo tipo di dolore nervoso inspiegabile capita solo a volte, e che potrebbe migliorare in mesi, o anni, o mai. Era semplicemente così che andava, e nessuno sapeva perché.

Per molto tempo ho pensato che quello che mi era successo fosse solo sfortuna. Tutti gli altri sembravano così sani: andavano a correre, scrivevano per ore nei bar. Ma quello che ho scoperto l'anno dopo è che il dolore cronico è ovunque. C'era il collega che ha sviluppato una malattia autoimmune dopo essere stato punto da una zanzara portatrice di virus. Un amico, John, che ha avuto una brutta reazione a un antibiotico e si è ritrovato con un invalidante dolore ai nervi in ??tutto il corpo che è durato anni. Un'ex studentessa che si è slogata la spalla in un incidente e ora ha dolori cronici al collo e mal di testa tensivi. Il cugino di un altro amico che ha sviluppato un dolore terribile dopo un intervento chirurgico addominale, un dolore che lo ha lasciato inabile per mesi finché, stranamente, un altro intervento chirurgico non correlato non lo ha fatto scomparire.

Non sapevo nulla di tutto questo prima che iniziasse la mia misteriosa malattia, perché il dolore cronico, come la malattia cronica, è per lo più invisibile. Il mio amico John non lo disse quasi a nessuno durante gli anni in cui era disabile, in parte perché non voleva essere definito dalla sua condizione. La mia collega ammise che molti dei suoi colleghi sarebbero rimasti sorpresi nello scoprire che lavorava nel dolore da anni. In totale, secondo un rapporto del 2011 dell'Institute of Medicine , circa 100 milioni di americani, quasi un terzo della popolazione degli Stati Uniti, soffrono di dolore cronico, più di quanti ne soffrano di diabete, malattie cardiache e cancro messi insieme. A livello globale, alcuni studi stimano il numero a due miliardi.

Nonostante ciò, lo studio del dolore è stato a lungo trascurato. Il National Institutes of Health non ha un centro dedicato al dolore e per decenni la ricerca sul dolore ha ricevuto solo una frazione dei finanziamenti destinati allo studio di malattie come le malattie cardiache e il diabete. Una ragione di ciò, paradossalmente, è che il dolore fa parte di così tante condizioni diverse. "Riferisce al cancro, alla neurodegenerazione, al diabete, alla biomeccanica e alle lesioni, alla salute mentale", afferma Robert Gereau, che dirige il Washington University Pain Center di St. Louis. "Perché è ovunque, è in un certo senso da nessuna parte".

Di conseguenza, la nostra comprensione del dolore, e in particolare del dolore cronico, è molto indietro rispetto a dove dovrebbe essere. Non sappiamo cosa causa a una persona con una lesione di sviluppare dolore cronico, o perché ciò accade in alcune persone e non in altre, o perché accade più spesso nelle donne. A livello genetico e cellulare, non sappiamo quali sistemi vanno fuori controllo, o perché, o come risolverli.

Ci è voluta l'epidemia di oppioidi per far sì che le agenzie governative riconoscessero finalmente la portata del problema e il fatto che milioni di persone con dolore cronico avevano spaventosamente poche opzioni. Fino a poco tempo fa, erano passati due decenni da quando un nuovo farmaco, uno che non era un oppioide, era stato approvato per il trattamento del dolore. Le conseguenze dell'epidemia hanno causato altri problemi: i medici hanno sempre più sospettato che i pazienti affetti da dolore fingessero sintomi per ottenere farmaci, lasciando alcune persone con condizioni croniche a lottare per trattamenti efficaci. E la mancanza di alternative ha intensificato un senso di frustrazione e disperazione di lunga data. "La verità è che abbiamo deluso le persone che soffrono", ha ammesso un medico. "Se avessimo investito nella comprensione di questo anni fa, avremmo potuto prevenire molta sofferenza".

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Sei consigli per trattare il dolore cronico
1. Comprenderlo.  Per coloro che ne soffrono in forma cronica, il dolore è una malattia a sé stante, non solo un sintomo. Gli scienziati ora affermano che potrebbe essere causato da cellule nervose specializzate che impazziscono.
2. L'esercizio fisico aiuta.  Se soffri di dolore cronico, puoi comunque fare esercizio fisico. E, in molti casi, potrebbe semplicemente aiutarti  a ridurre la sensazione di disagio e ad aumentare la tua soglia del dolore.
3. Controlla il dolore dalla fonte.  Sebbene il dolore cronico sia una malattia, hai un grande potere su di esso e  puoi attingere alla tua mente per iniziare a trovare sollievo.  Una cosa che potrebbe aiutarti? Tenere un diario per sfogare i tuoi sentimenti.
4. Riformula i tuoi pensieri.  Gli esperti stanno scoprendo che gli psicologi del dolore possono aiutarti a cambiare il modo in cui il tuo cervello elabora il dolore.
5. Usa un linguaggio descrittivo utile.  Usare metafore diverse o seconde lingue per parlare del tuo dolore può effettivamente cambiare quanto lo senti.  Ad esempio, imprecare apertamente può essere più utile che usare parole sostitutive.
6. Trova il tuo team.  In un mondo ideale, i dottori saprebbero come gestire condizioni croniche come il dolore. In questo mondo, potresti dover rintracciare attivamente il team di assistenza per te.
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Ora tutto questo potrebbe finalmente cambiare. Nel 2018, i National Institutes of Health hanno avviato l'iniziativa HEAL da 3,9 miliardi di dollari: un importante sforzo incentrato sull'affrontare la crisi degli oppioidi e capire i meccanismi sottostanti del dolore per sviluppare trattamenti più precisi, sofisticati e personalizzati. Allan Basbaum, che supervisiona un laboratorio di ricerca sul dolore presso l'Università della California, San Francisco , ha fatto un'analogia con le recenti scoperte nella ricerca sul cancro. Per decenni, il trattamento del cancro si è concentrato sulla posizione del tumore: fegato, stomaco, polmone. Ma quando i ricercatori sono stati finalmente in grado di studiare quei tumori a livello genetico e cellulare, questa intuizione ha portato a trattamenti molto più mirati e personalizzati, tra cui le immunoterapie che hanno recentemente vinto un premio Nobel.

"La ricerca sul dolore oggi è dove era la ricerca sul cancro 20 anni fa", mi ha detto Basbaum. "La buona notizia è che ora siamo in grado di muoverci molto più velocemente". Gli scienziati si stanno già avvicinando a un meccanismo biologico con il potenziale per ridurre significativamente il dolore e si stanno esplorando diversi altri approcci. Ma la vera rivoluzione potrebbe essere una nuova comprensione della complessità del dolore, un'illuminazione dei suoi meccanismi nascosti. Una delle ragioni principali per cui il dolore cronico è stato poco trattato e ignorato per decenni è che la medicina tende a banalizzare condizioni che non ha gli strumenti per spiegare. La rivoluzione del dolore cronico di cui abbiamo bisogno è una rivoluzione che non finirà finché non capiremo davvero perché milioni di persone soffrono e come offrire loro un sollievo significativo.

Il dolore cronico è stato tradizionalmente visto come un sintomo: moriamo nel dolore, non moriamo di dolore. Ora i ricercatori stanno riconoscendo che il dolore cronico può essere una malattia a sé stante: un disturbo che si verifica quando i nervi del nostro corpo, sia quelli periferici, come quelli degli arti, sia quelli centrali, come quelli che vanno dal midollo spinale al cervello, diventano iperattivi o "sensibilizzati".
Ciò può accadere per una serie di ragioni. Circa una persona su sette che si sottopone a un intervento chirurgico per correggere un'ernia svilupperà dolore cronico e milioni di persone si sottopongono a un intervento chirurgico per l'ernia ogni anno. Il rischio di interventi al seno, inclusa la mastectomia, è ancora più alto: tra il 40 e il 60 percento. E il dolore è spesso intenso, una media di 8 su una scala di 10 punti, o più o meno lo stesso dei pazienti a cui è stato amputato un arto.
Alcune di queste persone guariscono o riescono a sopravvivere, ma altre diventano così inabili che non riescono a lavorare e a volte riescono a malapena a funzionare. Le persone che hanno superato una certa età, o che hanno il diabete o il cancro, spesso sviluppano neuropatie: nervi danneggiati che causano bruciore e intorpidimento costanti. E poi ci sono gli incidenti automobilistici, gli infortuni sportivi e altri tipi di danni: infortuni da cui le persone generalmente guariscono, tranne quando non ci riescono.

Michele Curatolo, medico e ricercatore presso l'University of Washington Pain Management Center, racconta di aver visto persone le cui vite sono state completamente e inaspettatamente stravolte. "Ho pazienti, anche molto giovani, con mal di testa che non sopportano nessun tipo di luce", dice Curatolo. "Sono sempre al buio. Hanno un'emicrania 24 ore su 24, 7 giorni su 7". Un'altra paziente, sulla trentina, aveva un dolore tale che non riusciva ad alzarsi dal letto senza aiuto, ma nessuno riusciva a capire perché. Per questi pazienti, dice Curatolo, "se vengono da me, possono ottenere forse il 20 o il 30 percento di sollievo. Il che è importante, ma non hanno nemmeno la loro vita indietro in alcun modo".

Le cause di questi problemi sono state a lungo misteriose. Per anni, i ricercatori sono rimasti sconcertati dal fatto che alcune persone con danni tissutali relativamente lievi avrebbero provato un dolore terribile, mentre altre con danni gravi si sarebbero sentite per lo più bene. Ciò era vero indipendentemente dal fatto che la lesione fosse una lesione endometriale, un colpo di frusta o un'osteoartrite. "Nessuno capiva come ciò potesse essere vero", afferma Basbaum. "Semplicemente non aveva senso".

Di solito, quando una persona è ferita, il corpo rilascia un flusso di sostanze chimiche che stimolano i processi di guarigione, come l'infiammazione. Quelle stesse sostanze chimiche attivano anche i nostri nocicettori, o "fibre del dolore", un insieme di terminazioni nervose periferiche che allertano il cervello in caso di danni ai tessuti e che si trovano nella nostra pelle, nei muscoli, nello stomaco e persino negli organi interni. Di solito, quel processo dura solo mentre una ferita guarisce. Ma in alcuni casi, quei segnali di dolore continuano a permanere, guidati da quello che i ricercatori ora ritengono essere un insieme complesso di processi genetici, endocrinologici e immunologici.

La scoperta che la stessa catena di segnalazione del dolore poteva diventare difettosa è stata un cambiamento cruciale. I nocicettori sono essenzialmente fasci di sensori collegati a nervi lunghi e sottili che corrono fino al cervello, che a loro volta inviano segnali al sito della lesione. Lungo il percorso, i segnali del dolore passano attraverso "cancelli": filtri neurologici, situati nel midollo spinale, che rilasciano sostanze chimiche per amplificare un segnale di dolore o ridurlo.

Ora si pensa che il dolore cronico possa essere causato da problemi in qualsiasi punto della catena. In alcuni casi, il problema potrebbe essere il nocicettore stesso, innescato dall'infiammazione, come accade con le malattie autoimmuni come l'artrite reumatoide e il lupus. In altri, il problema potrebbe essere l'iperattività nel midollo spinale, nel cervello o in entrambi. In altri casi ancora, la causa non è chiara. La fibromialgia e la sindrome dell'intestino irritabile (che è considerata una condizione di dolore cronico) sono entrambe guidate da una segnalazione iperattiva, sia dal sistema nervoso centrale che dai nocicettori nei nostri muscoli o nell'intestino, ma non è chiaro come o perché l'interruttore per quell'iperattività venga invertito.
"Una delle grandi intuizioni dell'ultimo decennio è che il dolore cronico è un disturbo del sistema nervoso centrale", mi ha detto Gereau. "È stato un enorme cambiamento nel modo in cui comprendiamo queste condizioni. Prima, eravamo fondamentalmente solo confusi dal dolore persistente".

Uno dei motivi per cui ci è voluto così tanto tempo per comprenderlo è che non esiste un modo semplice per "vedere" il dolore di qualcuno o misurarlo, se non chiedere a una persona di valutare il proprio dolore su una scala da 1 a 10. Mentre è possibile inserire elettrodi nel midollo spinale dei topi per registrare l'attività nervosa, o sonde nel cervello dei macachi, per osservare come i neuroni si attivano in risposta al dolore, non esiste un modo etico per fare la stessa cosa nelle persone. E mentre le scansioni MRI e fMRI possono mostrare cambiamenti nel cervello delle persone con dolore cronico, queste scansioni sono troppo costose e ingombranti per funzionare come tracker dei sintomi. "Con altre malattie, puoi misurare le dimensioni di un tumore o vedere quanto si è ridotta la corteccia di una persona a causa dell'Alzheimer", mi ha detto Gereau. "Non esiste qualcosa di misurabile come questo per il dolore. Da una prospettiva di ricerca, è stato un vero ostacolo".

Per superare questo problema, uno dei progetti principali finanziati da HEAL si concentra sullo studio più diretto del sistema nervoso delle persone con dolore cronico, in parte recuperando gangli della radice dorsale e nervi trigemini malfunzionanti da pazienti sottoposti a intervento chirurgico per dolore cronico, nonché da donatori cadaverici. Questi campioni vengono quindi coltivati ??ed esaminati utilizzando una serie di nuove tecnologie, come la proteomica , la trascrittomica spaziale e la metabolomica , per vedere in che modo differiscono dal tessuto normale. L'obiettivo, ha spiegato Gereau, è identificare quali cambiamenti avvengono a livello cellulare quando il dolore diventa cronico e creare un atlante di tali meccanismi e variazioni. Comprendere ciò, ha aggiunto, aprirebbe in ultima analisi le porte alla medicina di precisione, in cui i farmaci potrebbero essere progettati per colpire specificamente tali cambiamenti, anziché semplicemente attenuare il dolore con antinfiammatori o oppioidi.

"All'inizio, tutti pensavano di trovare questo farmaco antidolorifico rivoluzionario che avrebbe sostituito gli oppioidi", ha detto Gereau. Tuttavia, sembra sempre più che il dolore cronico, come il cancro, possa finire per avere una serie di fattori genetici e cellulari che variano sia in base alla condizione che alla particolare costituzione della persona che ne soffre. "Quello che stiamo imparando è che il dolore non è solo una cosa", ha aggiunto Gereau. "Sono mille cose diverse, tutte chiamate 'dolore'".

Anche per i pazienti, il panorama del dolore cronico è estremamente vario. Alcune persone sopportano un anno terribile di lombalgia, solo per vederla scomparire senza una ragione chiara. Altri non sono così fortunati. Un amico di un amico ha trascorso cinque anni con un dolore estremo al braccio e al viso dopo aver fatto casino con suo figlio. Ha dovuto smettere di lavorare, non poteva guidare, non poteva nemmeno andare in macchina senza un collare cervicale. I suoi dottori gli hanno prescritto farmaci infiniti: la dose massima di gabapentin, più duloxetina e altri. A un certo punto, si è ricoverato in un reparto psichiatrico, perché il suo dolore era così forte che era diventato suicida. Lì, ha incontrato altre persone che sono diventate suicide anche loro dopo anni di convivenza con un dolore terribile giorno dopo giorno.

Ciò che rende il dolore cronico così terribile è che è cronico: un'angoscia opprimente che non finisce mai. Per chi soffre di dolore estremo, è facile da capire. Ma anche i casi meno gravi possono essere infelici. Un punteggio di dolore di 3 o 4 su 10 sembra lieve, ma averlo quasi sempre è estenuante e limitante. A differenza di un braccio rotto, che migliora, o di una tendinite, che fa male soprattutto in risposta all'uso eccessivo, il dolore cronico ti fa restringere il mondo intero. È più difficile lavorare, fare esercizio e persino fare le tante piccole cose che rendono la vita gratificante e ricca.
È anche solitario. Quando le mie braccia hanno iniziato a impazzire, riuscivo a malapena a funzionare. Ma anche dopo che il peggio era passato, vedevo raramente gli amici; non riuscivo ancora a guidare per più di qualche minuto, o a sedermi comodamente su una sedia, e mi sentivo in colpa a invitare persone quando non c'era niente da fare. Come dice Christin Veasley, direttrice e co-fondatrice della Chronic Pain Research Alliance: "Con il dolore acuto, i farmaci, se li prendi, ti fanno superare un ostacolo e continui per la tua strada. Ciò che le persone non capiscono è che quando hai un dolore cronico, anche se stai prendendo farmaci, raramente ti senti come prima. Nella migliore delle ipotesi, possono ridurre il dolore, ma di solito non lo eliminano".

Un crudele circolo vizioso intorno al dolore cronico è che spesso porta ad ansia e depressione, entrambe in grado di peggiorare il dolore. Ciò è dovuto in parte al fatto che concentrarsi su una cosa può rafforzarla, ma anche perché gli stati emotivi hanno effetti fisici. È noto che sia l'ansia che la depressione aumentano l'infiammazione, che può anche peggiorare il dolore. Di conseguenza, la gestione del dolore spesso include la terapia cognitivo-comportamentale, la pratica della meditazione o altre tecniche di adattamento. Ma mentre questi strumenti sono vitali, è notoriamente difficile riprogrammare le nostre reazioni. La nostra mente e il nostro corpo si sono evoluti sia per anticipare il dolore che per ricordarlo, rendendo difficile non preoccuparsi. E poiché il dolore cronico è così scomodo e isolante, è anche deprimente.

Bayla Travis, una psicologa del dolore con sede nella Bay Area, nota che poiché il dolore cronico ha una componente emotiva, le persone potrebbero vergognarsi se non sono in grado di controllare i propri sintomi. "Con la cultura dell'auto-aiuto che abbiamo, c'è questa sensazione che dovresti essere in grado di risolvere il problema", afferma Travis. "Ma la verità è che mentre cose come la terapia cognitivo-comportamentale possono aiutare, spesso non sarai in grado di eliminare il dolore".

Non è ancora chiaro perché una persona sviluppi dolore cronico mentre un'altra no, ma la ricerca ha dimostrato sempre di più che alcune persone sono più suscettibili. Le donne hanno maggiori probabilità di sviluppare condizioni di dolore cronico, forse perché, come ha osservato Veasley, sono a più alto rischio di disturbi autoimmuni e perché le fluttuazioni ormonali possono aggravare il dolore. E una volta che una persona ha un tipo di dolore cronico, è più probabile che ne sviluppi un altro. "L'idea", dice Veasley, "è che se il tuo sistema nervoso centrale non funziona correttamente, è più probabile che tu sviluppi dolore cronico di qualche tipo: emicrania, disturbi temporomandibolari, mal di schiena, dolore pelvico. E poi, poiché il tuo corpo non elabora il dolore come dovrebbe, è più probabile che tu sviluppi altre condizioni. Ad esempio, se hai dolore cronico e ti sottoponi a un intervento chirurgico per qualcosa di non correlato, è molto più probabile che tu finisca con un dolore cronico in quell'altra parte del tuo corpo in seguito".

La stessa Veasley soffre di dolore cronico da decenni. Da adolescente, è stata investita da un'auto mentre tornava a casa in bicicletta dal campeggio e ha rischiato di morire: l'impatto le ha rotto tutte le costole, fratturato una gamba e fatto collassare un polmone. Ha anche perso un terzo del fegato e ha avuto una grave emorragia interna. Per anni, solo gestire il dolore che ne derivava equivaleva a un lavoro part-time. "Trascorrevo più di 20 ore a settimana in fisioterapia, visite dal chiropratico, esercizi, calore, ghiaccio, tutte queste cose", mi ha detto Veasley. "E mi costava facilmente 25.000 $ all'anno di tasca mia".
I farmaci che ha provato erano un terno al lotto, un problema comune, perché al momento non c'è modo per i dottori di sapere quale farmaco antidolorifico funzionerà per chi. Avevano anche degli svantaggi. Uno le ha reso la bocca così secca che era costretta a bere acqua in continuazione. Altri le hanno fatto aumentare di 20 libbre o a sentirsi sedata e annebbiata. Un altro ancora le ha fatto prudere tutto il corpo, "come se avesse spento l'interruttore del dolore ma acceso quello del prurito", dice.
Alla fine, Veasley ha provato 14 farmaci diversi prima di trovarne uno che funzionasse. "Non credo che le persone capiscano davvero cosa significhi provare un nuovo farmaco", dice. "Pensano: qual è il problema? Lo prendi e basta, e se funziona, funziona; se non funziona, non funziona. Ma quello che succede in realtà è che devi iniziare con questa dose minuscola e poi, una settimana dopo, aumentare alla dose successiva e a quella successiva. E poi inizi ad avere gli effetti collaterali. Quando non funziona, il che accade la maggior parte delle volte, perché il farmaco non aiuta o perché gli effetti collaterali sono troppo gravi, devi fare tutto al contrario. Quindi ci vuole un'eternità, e nel frattempo soffri, e cerchi di prenderti cura dei tuoi figli, e fare il tuo lavoro, e tutto il resto".

Un giorno dell'autunno scorso , ho incontrato Gereau nel suo laboratorio nel dipartimento di anestesiologia del campus della Washington University, a St. Louis, dove dirige uno dei quattro centri dedicati al recupero e allo studio di campioni di tessuto prelevati da pazienti con dolore cronico. Gereau è allegro e divertente, con una barba biondo-grigia e l'aria leggermente distratta di qualcuno che preferirebbe tornare al lavoro. (Una volta, durante una videochiamata, ha menzionato lo studio di ricerca di un collega, poi ha fissato in silenzio il vuoto. "Mi dispiace", ha detto, imbarazzato. "Stavo pensando allo studio.")
Quel giorno il laboratorio era pieno di studenti laureati e post-doc che lavoravano in postazioni diverse. Gereau mi condusse a un tavolo sul retro dove Bryan Copits, uno scienziato che supervisiona l'approvvigionamento dei tessuti, recuperò un piccolo sacchetto Ziploc da una vaschetta di pellet di ghiaccio. Dentro c'era un piccolo triangolo beige, più o meno come quello che otterresti se ti tagliassi la punta del mignolo. Copits spiegò che era un ganglio della radice dorsale: un gruppo di cellule che agisce come una specie di centralino, instradando i segnali dalla periferia al sistema nervoso centrale. (Questo era stato recuperato da una vertebra toracica ed è uno dei tanti responsabili della gestione dei segnali nervosi nel tronco del corpo.) Dopo averlo rimesso delicatamente nel sacchetto, ne aprì un altro e tirò fuori un pezzo di midollo spinale "fresco congelato": una pepita striata di rosso e bianco che sembrava sconcertantemente un pezzo di granchio artificiale.

La capacità di esaminare i tessuti recuperati da pazienti con dolore cronico è un importante passo avanti. Fino a poco tempo fa, ricercatori e aziende farmaceutiche che studiavano il dolore utilizzavano principalmente topi o altri animali come proxy umani e poi impiegavano anni, spesso più di un decennio, per cercare di sviluppare un farmaco basato su tali risultati. "Quello che abbiamo scoperto, sfortunatamente, è che alcuni dei recettori che abbiamo identificato nei topi non erano espressi allo stesso livello o nello stesso posto nelle persone", ha affermato Gereau. "Quando passi dall'animale all'uomo e un farmaco fallisce, sono 20 anni di lavoro sprecati". Questo alto tasso di fallimento è il motivo per cui molte aziende farmaceutiche hanno smesso di provare a sviluppare nuovi farmaci antidolorifici più di un decennio fa. "Quindi ora l'idea è di andare nella direzione opposta: utilizzare queste nuove tecnologie per identificare i bersagli dei farmaci in base ai cambiamenti nel tessuto umano", ha affermato Gereau.

Come primo passo in questo processo, Juliet Mwirigi, una postdoc nel laboratorio di Gereau, ha trascorso due mesi ad addestrare un algoritmo per identificare diversi tipi di neuroni e altre cellule nel ganglio. "Portano frammenti di tessuto vivo qui, nella sala di coltura dei tessuti, così possiamo vedere come le cellule cambiano il loro comportamento in risposta al dolore", mi ha detto Mwirigi.
Mwirigi mi portò in un piccolo cubicolo con una pesante tenda nera attorno e tirò fuori un'immagine che sembrava lo spazio: un cosmo blu-nero punteggiato di galassie ciano e rosa. "Queste sono le diverse cellule", mi disse, indicando i vari colori. "Neuroni sensoriali, cellule immunitarie, cellule di Schwann", quelle responsabili della protezione e della riparazione dei nervi. "Quelle ciano sono nocicettori". Tra i ciuffi di colore c'erano delicati fili grigi che Mwirigi spiegò essere assoni, i lunghi nervi che collegano i neuroni nel ganglio della radice dorsale ai muscoli e ad altri tessuti. "Un ganglio è come un mazzo di fiori", disse. "Gli assoni sono gli steli".

Gereau e Mwirigi stanno attualmente studiando un recettore cannabinoide noto come CB1, nella speranza di trovare un modo per sfruttare le sue proprietà analgesiche senza attivare gli stessi recettori nel cervello che rendono la cannabis psicoattiva. Stanno anche trovando nuovi potenziali bersagli farmacologici, in base ai cambiamenti che vedono nelle cellule dei pazienti con dolore cronico.

Questi tipi di interventi sono diventati possibili, in parte, grazie ai radicali progressi nella progettazione dei farmaci. "La scienza è semplicemente diversa ora", ha detto Gereau. Grazie alle nuove tecnologie di imaging e alle capacità di calcolo, ha spiegato, "possiamo ottenere informazioni sulla struttura dei recettori e su come i farmaci si legano a essi, in una scala temporale che era impossibile 10 anni fa". Altri progressi stanno consentendo ai ricercatori di raccogliere rapidamente dati sui cambiamenti microscopici che guidano le condizioni di un singolo paziente: quella che potrebbe essere chiamata la sua firma del dolore. Tali dati, che potrebbero includere l'espressione genica e proteica o la fenotipizzazione immunitaria, aprono anche la porta a trattamenti su misura. "È davvero inquietante", ha aggiunto Gereau. "In pratica, significa che avremo molti più dettagli che ci consentiranno di muoverci molto più rapidamente".

Circa 20 anni fa, gli scienziati hanno fatto una scoperta che potrebbe essere la chiave per il futuro del trattamento del dolore, una scoperta che potrebbe consentire loro di creare una specie di Ozempic per il dolore. Nel 2006, una ricerca globale ha scoperto che le persone con mutazioni in un gene particolare avevano esperienze di dolore radicalmente diverse. Quelle con un'espressione genica più elevata avevano un dolore bruciante costante: anche solo indossare vestiti poteva essere straziante. Le persone nate senza espressione non avevano alcun dolore, al punto che camminavano allegramente in giro con ossa rotte o gravi ustioni.

Per anni, ricercatori e aziende farmaceutiche hanno lottato per creare un farmaco che controllasse il canale degli ioni sodio codificato da quel gene, NaV 1.7. I canali NaV sono essenziali per molte cose nel corpo che funzionano con l'elettricità. (NaV 1.5, ad esempio, è fondamentale per regolare il battito cardiaco.) NaV 1.7 è sorprendente perché sembra esistere principalmente nei nostri nocicettori, dove agisce come una specie di cancello di partenza per i segnali del dolore, regolando la permeabilità delle membrane cellulari in modo che i sali possano fluire attraverso. Quei sali, a loro volta, creano una corrente elettrica nei neuroni sensoriali che li rende più eccitabili.
Per quanto esasperante, nessuno di quegli sforzi per controllare NaV 1.7 ha funzionato. Ora le cose potrebbero cambiare. L'estate scorsa, la società Vertex Pharmaceuticals ha annunciato di aver ottenuto risultati promettenti per un antidolorifico, Suzetrigine, che ha funzionato su un canale correlato, NaV 1.8. Se approvato, sarà uno dei primi antidolorifici non oppioidi a raggiungere i pazienti in più di 20 anni. (Gli altri, i cosiddetti farmaci CGRP, sono stati recentemente approvati per l'emicrania.) Indipendentemente da ciò che accadrà con Suzetrigine, la maggior parte delle persone con cui ho parlato ha concordato sul fatto che la svolta NaV di Vertex avrebbe probabilmente aperto la strada a più trattamenti. La prospettiva di una pillola che agirebbe come una sorta di manopola del volume per il dolore è particolarmente allettante perché gli studi hanno dimostrato che interrompere il circuito di segnalazione del dolore nei nocicettori, ad esempio smorzando NaV 1.7 o 1.8, placa il dolore anche nei pazienti i cui nervi sono diventati sensibilizzati. "Una cosa che sappiamo essere la causa del dolore a lungo termine sono questi nocicettori", nota William Renthal, il cui laboratorio ad Harvard studia l'emicrania e il dolore cronico. "Quindi, se riusciamo a prenderli di mira in modo selettivo, abbiamo molte possibilità di centrare l'obiettivo, ovvero terapie che funzioneranno su molte, molte, se non sulla maggior parte delle persone".

I farmaci in generale agiscono legandosi a un recettore specifico, a volte con l'obiettivo di inibirlo, a volte per fargli accelerare la produzione di una particolare molecola, che a sua volta innesca altri processi. Il problema, almeno fino a ora, è che gli stessi recettori che prendiamo di mira per attenuare il dolore si trovano anche altrove nel nostro corpo. I recettori degli oppioidi, ad esempio, sono ovunque: nelle terminazioni nervose sensoriali, ma anche nell'intestino e nel cervello, motivo per cui gli oppioidi bloccano il dolore ma causano anche stitichezza ed euforia e possono deprimere la funzione respiratoria.

Anche i farmaci da banco come l'ibuprofene (Advil) hanno problemi. L'ibuprofene limita l'infiammazione inibendo un insieme di enzimi noti come cicloossigenasi. Ma così facendo si inibisce anche la produzione di prostaglandine, una molecola che, tra le altre cose, è coinvolta nella protezione e nella riparazione della mucosa intestinale, motivo per cui l'ibuprofene può causare ulcere peptiche e sanguinamento gastrointestinale. "Credo molto nei farmaci", afferma Basbaum, lo scienziato dell'UCSF. "Ma i farmaci non sanno dove andare".

Per risolvere il problema, Basbaum sta cercando di creare degli "analgesici mirati": farmaci che si legano solo ai recettori nervosi che controllano il dolore e non ai recettori nel cervello. Questo è un problema complicato di chimica farmaceutica, ammette Basbaum, ma non impossibile. C'è persino una specie di precedente. Stranamente, il farmaco antidiarroico da banco Imodium è un oppioide, solo che si lega ai recettori nell'intestino ma è tenuto fuori dal cervello da molecole guardiane note come trasportatori.

Anche altri sforzi sono promettenti. Gereau mi ha parlato di un collega che ha sviluppato un trattamento, ora in fase di studio da parte di Eli Lilly, che potrebbe alleviare la neuropatia periferica rallentando la degenerazione dei nervi. E i ricercatori di Yale e della Veteran's Administration hanno recentemente scoperto che il blocco dei canali NaV 1.7 con la carbamazepina, un farmaco usato per trattare l'epilessia e la nevralgia del trigemino, potrebbe arrestare il danno articolare e il dolore causati dall'osteoartrite .

C'è anche una crescente consapevolezza che il dolore cronico richiede piani di trattamento personalizzati e supporto continuo. Alcuni centri medici hanno creato cliniche del dolore specificamente per pazienti con dolore cronico, con risorse che includono agopuntura e fisioterapia, nonché farmacisti specializzati nel dolore, psicologi e medici, tutti sotto lo stesso tetto. "Per le persone che vivono con dolore cronico, è quasi come essere in una relazione a lungo termine", osserva Uta Maeda, una psicologa clinica specializzata nell'aiutare le persone a gestire il dolore. "Un'analogia che uso con i miei clienti è che il tuo dolore è come questo compagno di stanza distruttivo e odioso che interferisce sempre nella tua vita quotidiana, ma è un compagno di stanza che non puoi sfrattare. Quindi, invece di sentirti come se stessi combattendo contro il tuo corpo ogni giorno, è 'Come faccio a lavorare con questo corpo quotidianamente e ad avere una sana convivenza con esso?'"

Un giorno dell'autunno scorso , ho guidato per visitare una di queste nuove cliniche: il Center for Pain Medicine presso l'Università della California, San Francisco. Il centro, che in precedenza si trovava in un edificio squallido e isolato, ora occupava parte di un soleggiato piano costruito su misura con alte finestre che si affacciavano sulla baia. Chris Abrecht, il direttore medico, mi ha guidato attraverso, indicandomi le aree delle procedure (per blocchi nervosi guidati da ultrasuoni, iniezioni di trigger point e altri trattamenti), gli studi terapeutici e persino un'area per infusioni, dove possono essere somministrati l'anestetico psicoattivo ketamina o altri farmaci.
Poi mi ha portato a vedere Julian Motzkin, un neurologo. Quel pomeriggio, Motzkin stava incontrando un nuovo paziente: un ex EMT sulla quarantina, dalla voce pacata, che soffriva di emicrania cronica fin dall'infanzia e che aveva già provato un lungo elenco di farmaci e altri trattamenti, la maggior parte dei quali nuovi dal 2020, quando i suoi sintomi erano peggiorati all'improvviso. Mentre Motzkin scriveva appunti, l'uomo ricordava che durante una recente visita a un'altra prestigiosa clinica universitaria per il dolore, il medico aveva esordito dicendo: "Probabilmente non sarò in grado di aiutarti".
Per i successivi 90 minuti, Motzkin fece domande e ascoltò mentre l'uomo forniva risposte precise e dettagliate dal punto di vista medico. Alla fine, aveva identificato una possibile causa trascurata e due trattamenti potenzialmente promettenti. Ma ciò che mi colpì di più fu il potere assoluto dell'attenzione di Motzkin. (In seguito, mi sentii sollevata solo nel sapere che Motzkin esisteva, e non potei fare a meno di desiderare di averlo visto quando era iniziato il mio dolore.)

Questo tipo di approccio dettagliato e dispendioso in termini di tempo è quello di cui molti pazienti con dolore cronico grave hanno bisogno, ma che è incredibilmente difficile da trovare. Quando ho parlato con Motzkin in seguito, mi ha detto che i pazienti spesso si rivolgono a lui dopo aver avuto brutte esperienze con altri dottori o addirittura altre cliniche del dolore. "È un po' scioccante per me", ha detto Motzkin. "Per così tante persone con dolore, interagire con il sistema sanitario spesso peggiora la loro sofferenza. Mi fa semplicemente impazzire".

La natura orientata al profitto della medicina, con le sue procedure codificate dalle assicurazioni e carichi di lavoro sempre più elevati, è una parte del problema. Ma è anche vero che spesso i medici non si sentono a loro agio nel curare pazienti con dolore cronico. "Una delle sfide è che, in molti posti, il dolore è ancora una rotazione di sottospecialità all'interno dell'anestesia", ha spiegato Motzkin. "Quindi, affinché gli studenti di medicina possano familiarizzarsi con questi problemi in modo significativo, di solito devono fare un corso elettivo in anestesia e poi un corso subelettivo in dolore".
Oltre a ciò, molti dottori semplicemente non amano i pazienti con dolore cronico, che spesso considerano esigenti e frustranti: un problema irrisolvibile di cui si stancano rapidamente. "Un numero sorprendente di dottori e infermieri, quando sentono cosa faccio, dicono: non ci posso credere che tu abbia a che fare con questi pazienti difficili, sono così duri, è così terribile lavorare con loro", ha detto Motzkin. "È così tanto stigma". Proprio l'altro giorno, mi ha detto Motzkin, ha visto un uomo che aveva una lunga storia di dolori alla schiena e ai muscoli, ma che stava sperimentando nuovi sintomi allarmanti: intorpidimento, difficoltà a camminare e diversi mesi di estremo, crescente disagio. "E quello che gli è stato detto è stato: ehi, sei un tipo che soffre di dolore. Questo è solo un altro dolore che hai. Non so cosa dirti. Forse possiamo modificare i tuoi farmaci". Dopo aver visto il paziente, Motzkin ha esaminato una risonanza magnetica del suo collo e ha trovato una lesione al midollo spinale, un possibile segno di sclerosi multipla. Quando Motzkin raccontò all'uomo della lesione e che questa avrebbe potuto contribuire ai suoi nuovi sintomi, l'uomo iniziò a piangere: non per ciò che aveva scoperto la scansione, ma perché finalmente qualcuno lo aveva ascoltato e aveva preso sul serio la sua esperienza.
"Si era fondamentalmente arreso", ha detto Motzkin. "Era stato trattato come se stesse esagerando, come se nulla fosse cambiato. Ma non era vero".
Questo atteggiamento è profondamente radicato. Per anni, ha osservato Motzkin, le persone con emicrania sono state spesso ricoverate in istituti e in alcuni casi persino lobotomizzate. Poi, negli anni '50, è stato scoperto un farmaco chiamato metisergide che preveniva l'emicrania in un numero enorme di persone. "All'improvviso", ha detto, "l'emicrania ha smesso di essere una diagnosi psichiatrica ed è diventata una condizione medica".
Ci sono molti esempi simili: condizioni che inizialmente sono state diagnosticate male o ignorate, sia perché i dottori non le capivano o perché non avevano ancora il test o il trattamento giusto. Questo continua a essere vero. Non abbiamo ancora un buon modo per misurare la disfunzione nei nervi del dolore e della temperatura, e nessun modo per quantificare in modo affidabile i cambiamenti nel circuito del dolore del nostro cervello. Quando si tratta di dolore, Motzkin ha detto, "Non abbiamo ancora gli strumenti".

Tuttavia, pensa che le cose stiano iniziando a cambiare. "Ci stiamo avvicinando molto al tipo di medicina personalizzata su larga scala che eviterà molte sofferenze ai pazienti", mi ha detto. In tutto il paese e persino in tutto il mondo, la ricerca sul dolore è stata galvanizzata da una nuova consapevolezza, che a sua volta sta portando a nuove iniziative e investimenti. La European Pain Federation ha già pubblicato una proposta per migliorare "la gestione attuale e futura del dolore cronico" in Europa e nel 2024 la Gran Bretagna ha annunciato un consorzio di ricerca in corso che mira a "superare la complessità del dolore" e trovare nuovi trattamenti per un ampio spettro di condizioni croniche. "È stato un vero cambiamento", ha aggiunto Motzkin. "Sono profondamente ottimista sul futuro del dolore cronico".

Per quanto mi riguarda, poco più di un anno dopo che le mie braccia erano impazzite, hanno iniziato a migliorare: gradualmente all'inizio, e poi più rapidamente. Sono passata dal non poter guidare affatto, al poter fare brevi viaggi locali, all'attraversare tutto il ponte fino a San Francisco. Ma proprio come nessuno riusciva a capire cosa causasse il dolore, nessuno riusciva a spiegare perché migliorasse. Un fisioterapista mi ha detto che i nervi guariscono lentamente, quindi, il tempo, immagino? In ogni caso, ora sono di nuovo in grado di tagliare le verdure, e di sollevare una pentola d'acqua sul fornello, e di usare il mio portatile per scrivere.
Nonostante ciò, le mie braccia continuano a farmi male ogni giorno e limitano ciò che posso fare. In altre parole, mentre sono grata per la mia fortuna (e profondamente sollevata di poter lavorare di nuovo), è difficile non desiderare una vera soluzione: una in cui vengo magicamente restituita al corpo che, per anni, ha semplicemente funzionato. Un corpo a cui non devo pensare costantemente. E sebbene la prospettiva di una nuova era di trattamento del dolore mi dia speranza, è anche ancora dolorosamente fuori portata. Per me, e per tutti gli altri che hanno perso mesi, anni o decenni della loro vita a causa del dolore, il futuro non può arrivare abbastanza presto.


(Jennifer Kahn su The New York Times del 12/01/2025)

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